Žmogaus genomo sekvenavimo projektas įkvėpė ne vieną originalią idėją. Štai Toddas Bartonas, Oregono Shakespeare‘o festivalio muzikos direktorius, žmogaus DNR seką pavertė muzikiniu kūriniu. Kiekvienam žmogaus genomo nukleotidui jis priskyrė tam tikrą natą, o kurdamas muzikinę temą nuosekliai laikėsi DNR sekos. Šiandien jau yra sukurta ne viena programa, padedanti DNR nukleotidų ar baltymų aminorūgščių sekas paversti muzika.

Genomo skambesį galite išgirsti šioje, šioje ir daugelyje kitų interneto svetainių.

Kas lemia genų raišką?

Kaip muzikos grožis priklauso nuo atlikėjo interpretacijos, taip ir genų prasmė atsiskleidžia tik vykstant jų raiškai, t. y. koduojamo baltymo sintezei. Žmogaus organizmą sudaro per 200 įvairių audinių. Nors nervų ir inkstų ląstelės turi tą patį genomą, vienodą genetinę programą, bet jų sintezuojami baltymai, atliekamos funkcijos ir išvaizda gerokai skiriasi. Mokslininkus jau seniai domino klausimas: kaip ląstelės žino, kurioje iš jų turi būti aktyvus vienas ar kitas genas, kiek turi tęstis aktyvi geno raiška? Juk genų raiškos kakofonija gali sutrikdyti darnų genomo skambesį. Neseniai paaiškėjo, kad genomo partitūroje yra papildomų instrukcijų – tai epigenetinės (viršgenetinės) žymės, kurios padeda ląstelėms interpretuoti genomą. Šių žymių yra DNR sekoje (citozino modifikacijos) ir baltymuose, supančiuose DNR molekulę (histonų kodas). Vienokios žymės nurodo aktyvius genus, na o kitos aptinkamos neaktyviose genomo sekose. Epigenetinis kodas, skirtingai nuo genetinio, yra nepastovus ir kinta priklausomai nuo aplinkos sąlygų. Stresas, mityba, žalingi įpročiai, kenksmingi aplinkos veiksniai – visa tai turi įtakos mūsų epigenomui, o kartu ir genų raiškai.

Susidomėjimas epigenetiniu kodu smarkiai padidėjo nuskaičius žmogaus ir kitų organizmų genomus. Šie projektai parodė, kad nustatyti DNR seką – tai tik pusė darbo, o suprasti, kaip realizuojama genetinė informacija, kas lemia interpretacijos skirtumus – rimtas iššūkis ateities tyrimams. Po žmogaus genomo projekto buvo vykdomi keli žmogaus epigenomo projektai. Iki 2006 m. ištirtas 6, 20 ir 22 žmogaus chromosomos DNR metilinimo epigenetinis kodas įvairių audinių ląstelėse. JAV nacionalinis sveikatos institutas inicijavo Epigenomo žemėlapio konsorciumo (Roadmap Epigenomics Mapping Consortium) sukūrimą. Šiuo projektu buvo tiriamas ne tik DNR metilinimas, bet ir histonų kodas. Šiuo metu vykdomas tarptautinis žmogaus epigenomo tyrimų projektas (International Human Epigenome Consortium), kurio uždavinys – ištirti tūkstantį skirtingų epigenomų, siekiant geriau suprasti epigenetinio kodo įvairovę ir sudėtingumą.

Kas gi tas epigenetinis kodas ir kaip jis veikia mūsų gyvenimą? Epigenetinis kodas – tai įvairios DNR ir histonų modifikacijos, kurios nekeisdamos genetinio kodo pakeičia genų raišką. Genų raišką taip pat kontroliuoja dar vienas neseniai išaiškintas reiškinys – nekoduojančios RNR. Paprastai nuo DNR nurašoma RNR, kuri tarnauja kaip matrica baltymų sintezei. Pastaruoju metu paaiškėjo, kad mūsų genome gausu sekų, kurios koduoja RNR, nedalyvaujančias baltymų sintezėje. Šios reguliacinės RNR gali būti trumpos (mažosios RNR) ar ilgos (ilgosios RNR), o pagrindinė jų funkcija – kontroliuoti genų ar net ištisų chromosomų raišką. Paaiškėjo, kad tokio tipo sekų mūsų genome yra beveik tiek pat, kiek įprastinių genų, t. y. sekų, koduojančių baltymus. Jei prie šitos reguliacinių RNR gausos pridėsime visas žinomas histonų modifikacijas ir DNR žymes, taps akivaizdu, kad epigenetinis kodas yra daug sudėtingesnis nei genetinis kodas.

Epigenetinio kodo įtaka mūsų gyvenimui

Visi žino, kad genetinis kodas lemia mūsų požymius, elgseną, ligas. Tačiau epigenetinis kodas yra ne mažiau reikšmingas. Kai kurie išoriniai požymiai gali būti ne genetinio, o epigenetinio kodo išraiška. Štai augalo paprastosios linažolės (Linaria vulgaris) žinomi du variantai, kurie yra genetiškai identiški, bet šių variantų žiedai gerokai skiriasi. Pasirodo, skirtumus lemia vieno geno epigenetinės žymės, kurios perduodamos iš kartos į kartą. Vabzdžių pasaulyje taip pat yra epigenetinio paveldimumo pavyzdžių. Bitė motinėlė ir bitės darbininkės turi identišką genomą, tačiau motinėlė yra apie keturis kartus didesnė nei bitės darbininkės, gyvena daug ilgiau nei kitos bitės, o pagrindinė jos funkcija – maitintis ir dėti kiaušinėlius. Visus šiuos skirtumus lemia genų raiška, o ją – ypatinga bitės motinėlės mityba. Pasirodo, bičių pienelis, kuriuo ir minta bitė motinėlė, slopina DNR metilinimo žymes jungiančius fermentus ir taip aktyvina genų raišką.

Populiarus epigenetinio paveldimumo tyrimų modelis yra Agouti pelės. Agouti geno aktyvumas pasireiškia trūkstant epigenetinių žymių šio geno promotoriuje. Tuomet pelių kailiukas įgauna geltoną spalvą, pelytės būna aptukusios, dažniau serga diabetu ir vėžiu. Tačiau jei pelės maitinamos „epigenetiškai sveiku“ maistu, praturtintu folio rūgštimi, vitaminu B12, jos susilaukia sveikų peliukų, ir šis požymis išlieka keliose pelių vadose. Dauguma žino, kad plastikiniuose induose ar žaisluose esantis bisfenolis A (BPA) kenkia sveikatai. Kai geltonosios Agouti pelės buvo maitinamos maistu su BPA priedais, jos susilaukė daugiau nesveikų peliukų, tačiau maisto praturtinimas folio rūgštimi ir vitaminu B12 padidino sveikų peliukų skaičių vadoje. Pasirodo, sveika mityba gali apsaugoti nuo žalingų medžiagų poveikio net kelias pelių vadas.

Epigenetinio paveldimumo pavyzdžių gausu ir žmonių tyrimuose. Monozigotiniai dvyniai yra populiarus žmogaus genetinio paveldimumo tyrimų modelis. Tyrimai parodė, kad jaunystėje sutampa ne tik genetinis, bet ir epigenetinis dvynių kodas. Vėliau išryškėja reikšmingi epigenetinio kodo skirtumai, o genų raiška ima skirtis net kelis kartus. Tai lemia skirtumus tarp dvynių – persirgtas ligas, gabumus, pomėgius. Epigenetinis kodas yra pirmasis taikinys, kuris kinta dėl aplinkos poveikio ar dėl žalingų įpročių. Anglijoje vykęs ilgalaikis šeimų tyrimas atskleidė įdomų epigenetinio paveldimumo faktą. Tėvai, kurie prisipažino pradėję rūkyti anksti (iki 11 m.), vėliau susilaukė sūnų su didele antsvorio rizika. Vadinasi, jaunuoliai, rūkantys iki lytinės brandos, rizikuoja ne tik savo sveikata. Jie perduoda kensmingų medžiagų poveikį savo palikuonims pakitusių epigenetinių žymių pavidalu. Epigenetinis kodas – tai tarsi atminimas apie aplinkos poveikį, kurį patyrė mūsų tėvai, seneliai ar net tolimi protėviai.

Atskleisti įdomūs faktai apie epigenetinių žymių funkcijas smegenyse. Smegenų ląstelės aktyviai dirba visą mūsų gyvenimą. Jos priima signalus iš aplinkos, valdo atsaką į juos. Mes įsimename, kaupiame žinias ir patirtį. Iš tiesų smegenyse vyksta aktyvi genų raiška, kurios kitimus valdo epigenetinės žymės. Smegenų ląstelėse šių žymių įvairovė ypač įdomi. Vis tvirčiau įrodoma, kad ilgalaikė atmintis – tai stabilios epigenetinės žymės tam tikrų genų aplinkoje. Nenuostabu, kad nervų sistemos ligos, priklausomybė nuo psichotropinių medžiagų – tai epigenetinio kodo pakitimų padariniai. Narkotikai, kaip antai kokainas, lemia šimtų genų raišką smegenyse, keisdami epigenetines žymes. Šie pokyčiai ilgam išlieka smegenyse net ir atsisakius šio žalingo įpročio.

Epigenetiniai pokyčiai, aišku, gali būti ir naudingi. Štai mokslininkai išvedė peles, turinčias genetinį atminties sutrikimą. Kai tokios pelės buvo aktyviai lavinamos, sukuriant joms emociškai turtingą aplinką (gausu žaislų, dėmesio, užduočių), jų atmintis smarkiai pagerėjo. Įdomiausia tai, kad jų palikuonys, auginti įprastinėje aplinkoje, neprarado šių gabumų.

Epigenetiniai tyrimai padeda kurti naujas diagnostikos priemones

Epigenetinio kodo pakitimų išaiškinimas padeda suprasti ligas, kurių paveldimumas nepaklūsta Mendelio dėsniams ir kurių priežastys iki šiol nebuvo aiškios. Epigenetinių žymių pakitimai smegenų ląstelėse siejami su Alzheimerio ligos vystymusi, autizmu, šizofrenija, depresija, o vėžinėse ląstelėse epigenetinių pakitimų aptinkama netgi daugiau nei genetinių. Netikslus epigenetinių žymių išsidėstymas kai kurių genų sekose lemia sudėtingų genetinių sindromų (Prader-Willi, Angelman, Silver Russell) vystymąsi. Epigenomo tyrimai pateikė ir džiugių žinių. Skirtingai nuo genetinės mutacijos, epigenetinio kodo pakitimai yra grįžtami. Parinkus tinkamą mitybą, naudojant epigenetinius vaistus, neaktyvaus chromatino žymes galima pašalinti ir paskatinti reikiamo geno raišką. Epigenetinė terapija jau taikoma gydant vėžį. Vienas seniausiai naudojamų epigenetinių vaistų yra 5-azacitidinas. Vėžiui gydyti jis naudotas dar nežinant jo epigenetinio aktyvumo. Ypač perspektyvūs epigenetinės terapijos tyrimuose pasirodė histonų kodo modifikatoriai. Neseniai JAV maisto ir vaistų agentūra aprobavo vorinostatą T-ląstelių limfomai gydyti. Daugelis kitų epigenetinių vaistų vis dar yra tiriami.

Epigenetiniai tyrimai padėjo sukurti ne tik naujus vaistus, bet ir naujas diagnostikos priemones. Paaiškėjo, kad vėžiui ir kitoms lėtinėms ligoms būdingi epigenetiniai pakitimai gali būti tiriami beveik neinvaziniu būdu – ligonių kraujyje, seilėse ar kituose organizmo skysčiuose. Organizmo skysčiuose cirkuliuoja nedideli mirusių vėžinių ląstelių DNR ir RNR kiekiai. Šioje cirkuliuojančioje medžiagoje gali būti tiriamas vėžiui ar kitai ligai būdingas DNR metilinimo ar reguliacinių RNR raiškos profilis.

Vilniaus universiteto Gamtos mokslų fakultete žmogaus ląstelių epigenetinis profilis tiriamas nuo 2000 m. Ištirtas krūties ir priešinės liaukos vėžio DNR metilinimo žymių profilis, mažųjų reguliacinių RNR raiškos spektras. Vykdant Lietuvos mokslo tarybos finansuojamą projektą tiriamas mezenchiminių kamieninių ląstelių epigenetinis kodas ir jo kitimo dėsningumai ląstelėms diferencijuojantis į tam tikrus audinius. Šiuo metu žmogaus epigenetikos grupė įsikūrusi VU GMF Žmogaus genomo tyrimo centro patalpose, aprūpintose naujausia mokslinių tyrimų įranga.

Žmogaus genomo projektas nustatė, kad žmogus genomą sudaro kiek daugiau nei 20 tūkst. genų, koduojamų DNR sekoje keturių genetinių raidžių kodu. Epigenetinio kodo tyrimai atskleidžia naujus žmogaus genomo sudėtingumo lygmenis.

Tikėtina, kad artimiausioje ateityje išgirsime tikrąją žmogaus genomo muziką – gerokai sudėtingesnį kūrinį, nei būtų galima sukomponuoti iš keturių natų.

Pasidalinkite su draugais

Aut. teisės: Žurnalas "Spectrum"

Komentarai (3)