Stresas ar infekcijos gali prižadinti mūsų genome tūnančius virusus, kai kuriais atvejais sukeliančiais išsėtinę sklerozę, diabetą ir šizofreniją

Tarp ateinančių gydytis į Avindra Nath kliniką ŽIV nešiotojų, keistos karštinės ir neįprastos infekcijos nėra retenybė. Bet kai 2005 metais jaunas vyriškis sunkiai judino rankas ir kojas, Nathas suglumo. Nors vyrui prieš kelis metus buvo diagnozuotas ŽIV, naujieji jo simptomai atitiko pasireiškiančius sergantiems amiotrofine lateraline skleroze (ALS), dar vadinama motorinių neuronų liga. Stengdamasis sukontroliuoti paciento ŽIV, Nathas įtikino jį pradėti vartoti antiretrovirusinius vaistus. Didžiulei visų nuostabai, tai sumažino ir jo ALS simptomus.

ALS sukelia valingus judesius kontroliuojančių nervų ląstelių nykimas ir žūtis. Kas sukelia šį destruktyvų procesą, nėra žinoma, o pasveikstama nuo šios ligos itin retai. Suglumęs, Nathas, vadovaujantis Johns Hopkins universiteto imunologijos klinikai, atsakymo pradėjo ieškoti medicininėje literatūroje. Ten jis aptiko kitus atvejus ŽIV infekuotų ir ALS sergančių žmonių, kurių ALS simptomus palengvino antiretrovirusiniai vaistai – jie stabdo virusų dauginimąsi. Ar gali šią neurologinę būseną sukelti mūsų DNR snaudžiantis virusas, kurį prižadino ŽIV?

Šis klausimas ne vien apie ALS. Kuo toliau, tuo labiau atrodo tikėtina, kad kai kada tokias ligas kaip išsėtinė sklerozė (MS), šizofrenija ir netgi 1 tipo diabetas gali sukelti mūsų genome užkasti senoviniai virusai. Susiklosčius tam tikroms sąlygoms, jie atgyja ir pradeda gaminti mutavusias savo pačių versijas, priverčiančias imuninę sistemą juos pulti ir naikinti gretimus audinius.

„Tai visai nauja ligos teorija,“ sako Cedric Feschotte, molekulinis biologas iš Cornell universiteto Niujorke. Ir tai jau nurodo naujus gydymo būdus.

Dauguma virusų tėra laikini lankytojai. Jie mus susargdina, bet netrukus mes arba pasveikstame arba mirštame. Tačiau, kai prieš šimtą metų biologas Peytonas Rousas atrado vėžį sukeliančius virusus, tai tapo pirmąja užuomina, kad virusai gali įsikurti mūsų DNR. Atradimas prasidėjo 1910, kai į jo duris Rockefellerio institute Niujorke pasibeldė moteris, laikydama premijomis apdovanotą Plymouth Rock veislės vištą, ant kurios krūtinės buvo auglys – sarkoma. Susidomėjęs šiuo atveju, Rousas transplantavo mažą auglio gabalėlį kitiems viščiukams ir jiems išsivystė itin agresyvus vėžys – netgi kai vėžinės ląstelės ir bet kokios bakterijos būdavo nufiltruojamos. Sukėlėjas buvo Rouso sarkomos virusas (RSV), anksčiau nežinotos virusų grupės – retrovirusų – narys, kurie savo genomo kopiją įterpia į užkrėstos ląstelės DNR. Taip jie gali daugintis, nesukurdami infekcinių dalelių, kurios galėtų sužadinti šeimininko imuninę sistemą – kiti virusai to padaryti negali.

„Mūsų DNR įsikasę virusai dabar užima maždaug 8 procentus mūsų genomo”

Retrovirusų atradimas atvėrė intriguojančią galimybę: jei toks virusas užkrečia spermos ar kiaušinėlio ląstelę (žr. diagramą), tada tolesnėse kartose virusinę DNR tėvai gali perduoti vaikams. Nors mokslininkai nerado įrodymų, kad taip nutiko su RSV, netrukus jie atrado kelis kitus viščiukų genome lindinčius retrovirusus. Jie pavadino juos endogeniniais retrovirusais, kadangi jie kilo iš paties gyvūno. Devintojo dešimtmečio viduryje jie aptikti ir žmonėse.

Dešimtajame dešimtmetyje tobulėjanti genoskaita parodė, kokie šie virusai paplitę. Nuo pat jų išsivystymo prieš maždaug 500 milijonus metų, nesuskaitoma daugybė retrovirusų įsirausė į savo šeimininkų DNR, ir ši senovinių virusų medžiaga dabar sudaro apie 8 procentus žmogaus genomo. „Reikia suvokti, kad šie virusai yra labai labai seni, įsikūrę mūsų protėviuose prieš daug milijonų metų,“ sako Patrick Küry, neuromokslininkas iš Heinrich Heine universiteto Düsseldorfe, Vokietijoje.

Bėgant tūkstantmečiams, daugumoje šių virusų genų prisikaupė tiek mutacijų, kad jie tapo savotiškomis genetinėmis fosilijomis: inertiškomis ir pusiau suirusiomis. Bet yra pora išimčių. Žmonėse nustatytos dvi retrovirusų šeimos, kurios, susiklosčius tam tikroms aplinkybėms, gali prisikelti ir pradėti gaminti mažus virusinių baltymų fragmentus, kurie gali aktyvuoti imuninę sistemą. Netrukus po atradimo radosi ženklų, rodančių, kad šie vidiniai priešai gali prisidėti prie kai kurių santykinai paplitusių žmonių ligų.

Vieni iš pirmųjų įrodymų gauti iš žmonių, sergančių išsėtine skleroze (MS), autoimunine liga, kai kūno imuninės sistemos ląstelės ima pulti nuosavas nervų ląsteles saugantį dangalą, sutrikdydami signalų sklidimą. 1989 metais, Hervé Perron iš Lyono universiteto Prancūzijoje šia liga sergančių žmonių smegenų audinyje atrado nežinomą retrovirusą. Tolesni eksperimentai parodė, kad šio viruso šaltinis yra pats žmogaus genomas. Iš pradžių Perron pavadino virusą „su MS siejamu retrovirusu“, bet vėlesni genomo tyrimai parodė, kad jis priklauso naujai žmogaus endogeninių retrovirusų (HERV) šeimai, ir buvo pavadintas HERV-W.

Perron darbas patraukė virologės Antonina Dolei iš Sassari universiteto Sardinijoje Italijoje, dėmesį. Ji pradėjo tikrinti žmones, kuriems jokie Perron atrasto retroviruso sukeliami sutrikimai nepasireiškia, ir aptiko aktyvią viruso formą 12,5 procentų visos populiacijos. Taip pat ištyrė 39 MS sergančius žmones ir aptiko ją visuose. MS sirgusių MS pacientų smegenų postmortem bandiniuose irgi aptiktas retroviruso baltymas.

„Tai išvysti buvo neįtikėtina,“ sako Dolei. „Žinodami, kas negero vyksta neuronuose, potencialiai galėtume pakeisti MS sklerozės gydymą.“

Iš pradžių Dolei nepavyko nustatyti, ar Perron retrovirusas buvo MS priežastis, ar ligos pasekmė. Bet stebėdama pacientus, ji išsiaiškino, kad pagal viruso kiekį kraujyje galima numatyti ligos eigą ir sunkumą. Negana to, atsakas į vaistus nuo MS ir simptomų remisija koreliavo su mažesniu retrovirusų baltymų lygiu kraujyje ir galvos bei nugaros smegenis supančiame skystyje. Tai rodė, kad HERV-W šiame procese kažkaip dalyvauja.

Frankenšteino molekulės

Kuomet į Natho ŽIV kliniką 2005 metais žengė jaunuolis, jau buvo nemažai duomenų, rodančių HERV-W vaidmenį šizofrenijoje. Håkan Karlsson, dabar Karolinska institute Stockholme, aptiko retroviruso baltymo, pavadinto pol, pėdsakus maždaug trečdalio jo tirtų žmonių, kuriems neseniai nustatyta šizofrenija, likvore. Ir vėl, šaltinis atrodė esąs paties asmens DNR.

Dirbdamas virusologu, Nathas apie Karlssono darbą buvo girdėjęs, ir įtardamas, kad jo pacientų simptomų kilmė gali būti panaši, kreipėsi į gretimoje laboratorijoje dirbantį ALS ekspertą Jeffrey'į Rothsteiną. Jie ėmesi tirti 28 žmonių, kurie, gyvi sirgo ALS, smegenų audinius ir aptiko retrovirusui HERV-K priklausančią RNR visuose bandiniuose. Tai buvo svarus retrovirusų vaidmens ALS eigai argumentas, bet priežastinio ryšio tai neįrodė. Nathas negalėjo atmesti galimybės, kad virusą aktyvavo mirštančios nervų ląstelės.

Panašiai neaišku buvo ir kaip toks aktyvavimas gali prisidėti prie neuronų pažeidimų šizofrenijos ar MS atveju. Estafetę perėmė Küry, tyrinėjęs MS metu neuronų degeneraciją sukeliančią įvykių kaskadą. Küry suprato, kad HERV-W prisidėjimo prie MS įrodymai geriausiu atveju – netiesioginiai. „Su MS visada lieka klausimas – kas vyksta pirmiau,“ sako Küry. „Privalo būti kažkoks veiksnys, sukeliantis kūno autoimuninį atsaką, bet niekas nesupranta, kaip tai nutinka.“

„Tyrimai rodo, kad mūsų ląstelių gebėjimą slopinti virusinius elementus mažina stresas”

Küry suprato, kad reikia suprasti, kaip HERV-W bendrauja su kaimyninėmis smegenų ląstelėmis. Naudodamas mirusių MS pacientų smegenų audinius, Küry su kolegomis parodė, kad HERV-W baltymas ENV aktyvuoja smegenyse esančias imunines ląsteles, mikroglijas, kurios ne tik tiesiogiai pažeidžia neuronus, bet ir kliudo juos taisyti. „Atradę baltymą, galime imtis ieškoti, kaip jį neutralizuoti antikūnu,“ sako pernai rezultatus publikavęs Küry.

Nors kai kurių sergančiųjų MS kūnai gali sintezuoti HERV-W ir kitų endogeninių retrovirusų baltymus, Karlssonas pabrėžia, kad tai nėra visiškai funkcionalūs virusai, galintys užkrėsti kitus žmones. Problemą veikiau kelia baltymų gaminimas ir kūno atsakas į juos. Nedideliuose šizofrenija sergančiųjų tyrimuose, mokslininkai atrado, kad pHERV-W šiek tiek padidina uždegiminių molekulių, C-reaktyvių baltymų, lygį. Tai gali rodyti, kad kai kurių žmonių imuninė sistema reaguoja į virusą. Karlssonasvis dar nežino, ar tai yra endogeninių virusų veiklos rezultatas ar kaip tai gali prisidėti prie būsenos.

Nepaisant besikaupiančių retrovirusų vaidmens paplitusiose ligose įrodymų, dar ne visi klausimai atsakyti. Tarkime, vis dar neaišku, kokia dalis MS, ALS ir šizofrenijos atvejų susijusi su šių senovinių virusinių „zuikių“ suaktyvėjimu. Jų egzistavimas nepanaikina kitų potencialių priežasčių.

Kitas klausimas – kaip galime nešiotis krūvą virusų kopijų, nejausdami nieko blogo. Jei HERV-W užkastas mūsų genome, kodėl jis prisikelia iš kapo ir ima kelti nemalonumus tik kai kuriems žmonėms?

Mūsų ląstelės pluša, siekdamos užkirsti šiems virusų genams kelią sintezuoti baltymus. Ląstelė susuka DNR į sudėtingą 3D raizginį, ir jos baltymų gamybos mašinerija tepasiekia paviršiuje esančius genus – viduje likę virusai iš esmės neveiklūs. Lyg to nebūtų gana, kūne yra baltymų, kurių pagrindinė užduotis yra slopinti bet kokius endogeninių retrovirusų baltymus. Ilgainiui besikaupiančios genetinės mutacijos tampa dar vienu apsauginiu sluoksniu, nes jos dažnai sutrikdo virusų baltymų funkcijas.

Visgi, šios apsaugos nėra tobulos, ir tyrimai rodo, kad mūsų ląstelių gebėjimą slopinti šiuos elementus silpnina stresas. „Kai ląstelėje klostosi krizinė situacija, ji gali daryti klaidų,“ sako Molly Gale Hammell, Cold Spring Harbor Laboratory Niujorke genetikė. Vienas iš streso šaltinių – užsikrėtimas kitu virusu.

Dolei pažymi, kad neproporcingai didelė dalis jos MS pacientų paauglystėje ar jaunystėje yra persirgę infekcine mononukleoze – ją sukelia Epstein-Barr virusas. Gali būti, kad ši infekcija pakeičia DNR sulankstymą taip, kad atskleidžiami kai kurie anksčiau buvę užkasti virusai, prisikeldami kaip molekulinės Frankenšteino pabaisos versijos. ŽIV nešiotojų atveju, susilpnėjusi imuninė sistema ne taip efektyviai aptinka ir sunaikina atsigavusius virusus turinčias ląsteles.

Vidinis karas

Šios virusų fosilijos yra visų žmonių DNR, ir visi senstame ir patiriame įvairiausias infekcijas, tačiau daugeliui mūsų MS, ALS ar šizofrenija nepasireiškia. Küry kelia hipotezę, kad ligas gali sukelti virusų reaktyvacijos ir genetinio polinkio kombinacija. Kai kam tai gali būti prasta naujiena, bet šių pasislėpusių virusų reaktyvacija gali tapti idealiu kai kurių jų sukeliamų sutrikimų Achilo kulnu.

Devintojo dešimtmečio gale ir dešimtojo pradžioje, kaip ŽIV gydytojas, Nathas geriausiai matė gyvybes gelbstinčią antiretrovirusinių vaistų galią. Jis išrašydavo juos visiems savo pacientams – taip pat ir minėtam jaunuoliui, kuriam pasireiškė ALS. Tai, kad vaistai vyro kraujyje sumažino ŽIV ir pagausino T ląstelių, Natho nestebino. Bet spartus ALS simptomų gerėjimas ŽIV nešiotojams, pateikė užuominą, kad šie vaistai gali būti efektyvūs ir prieš kitas prisikėlusias mūsų genomo fosilijas – retrovirusus. Dabar jis renka žmones mažam pilotiniam tyrimui, kuriuo sieks išsiaiškinti, ar trijų antiretrovirusinių vaistų kokteilis naudingas sergantiems ALS, kurie neužsikrėtę ŽIV ir kurių HERV-K aktyvumas aukštas. Nesenas tyrimas leidžia spėti, kad šią grupę sudarys penketas sergančių ALS žmonių.

Tuo tarpu Hammell genų aktyvumo neseniai mirusių ALS pacientų smegenų ląstelėse analizei panaudojo mašininį mokymąsi. Jos analizė, publikuota 2019 metų spalį Cell Reports, išskiria tris ALS potipius, ir viename iš jų dominuoja genome pasislėpę virusai.

Ko gero didžiausią pažangą pasiekė Šveicarijos kompanija GeNeuro, kurių Perron įkūrė 2006 metais, vystyti naujus MS vaistus, pagrįstus poveikiu retrovirusiniems baltymams. GeNeuro bando vaistą temelimabą, kuris susijungia su HERV-W baltymu ENV ir sukelia jo sunaikinimą. Bandymo su 270 MS sergančių žmonių rezultatai, praėjusį rugsėjį pateikti mokslinėje konferencijoje, rodo, kad šis vaistas sulėtina smegenų audinio traukimąsi 40 procentų. Tai yra viena iš destruktyviausių ligos apraiškų, galinčių sukelti nepataisomus neurologinius ir kognityvinius pažeidimus. Kadangi dabartiniai MS gydymo būdai ligos beveik nelėtina, Dolei sako, kad temelimabas yra didžiulė pažanga.

Kompanija taip pat pradėjo bandyti temelimabą su žmonėmis, kenčiančiais nuo kitos autoimuninės būsenos, kai sunaikinamos insuliną gaminančios kasos beta ląstelės – 1 tipo diabeto. To imtasi tada, kai 2017 tyrimas aptiko HERV-W aktyvumą kasos ląstelėse maždaug pusėje 1 tipo diabetu sergančių grupėje. Firma kuria antikūnus, kuriais būtų gydomas ALS ir tam tikrų su retrovirusų aktyvumu siejamų šizofrenijos psichozių tipai.

Tai dar tik veiksmų pradžia, tačiau tokių vaistų vystymas gali transformuoti tarp mūsų ir virusų nuo neatmenamų laikų vykstantį karą. „Mūsų ląstelių kova su tokiais dalykais vyksta per visą evoliuciją – ir šiuos mūšius jos didžiąja dalimi laimėjo, juk vis dar esame gyvi,“ sako Hammell. Su tokiais vaistais mūsų pusėje galime laimėti dar vieną svarbią pergalę prieš mūsų genomuose besislepiančius nematomus priešus.

Komentarai (2)