Ar senos ir pažeistos ląstelės pamena, kaip reikia būti jaunoms? Tai naujo tyrimo tema, kurio metu mokslininkai perprogramavo neuronus pelės akyse, kad jos taptų atsparesnės žalais ir pažeistos galėtų atsistatyti — kaip jaunesnių pelių ląstelės. Šis tyrimas rodo, kad senėjimo ženklai, o gal ir raktas į jo apgręžimą glūdi epigenome, baltymuose ir kituose DNR puošiančiuose ir genus įjungiančiuose ar išjungiančiuose komponentuose.

Pati idėja, kad senstančios ląstelės atsimena savo jaunystės epigenomą, „yra labai provokuojanti,” sako su tyrimu nesusijusi Maximina Yun, regeneratyvinė biologė iš Dresdeno technologijos universiteto. Naujas tyrimas „remia [šią idėją], bet jokiu būdu jos neįrodo,” priduria mokslininkė. Jei tyrėjams pavyks atkartoti rezultatus su kitais gyvūnais ir paaiškinti veikimo mechanizmą, šis darbas galėtų paskatinti žmonių gydymą nuo senatvinių akių – ir ne tik jų – ligų, pabrėžia ji

Epigenetiniai faktoriai lemia mūsų metabolizmą, polinkį įvairioms ligoms, ir netgi emocinių traumų perdavimą kitoms kartoms. Jau seniai antisenėjimo strategijų ieškantis molekulinis biologas David Sinclair iš Harvardo medicinos mokyklos, senėjimo ženklų taip pat žvalgėsi epigenome.

„Didysis klausimas, ar yra pakartotinio paleidimo mygtukas?” sako jis. „Ar ląstelės žinotų, kaip tapti jaunesnėmis ir sveikesnėmis?”

Nauju Sinclairo ir jo kolegų tyrimu siekiama atjauninti ląsteles, įterpiant genus, kurie koduoja genų ekspresiją — DNR nuskaitymą baltymų gamybai — reguliuojančius „perprogramavimo faktorius“. Komanda pasirinko tris iš keturių faktorių, kuriuos mokslininkai jau ilgiau nei 10 metų naudoja suaugusias ląsteles paversdami pluripotencinėmis kamieninėmis ląstelėmis, primenančiomis ankstyvosios stadijos embriono ląsteles. (Gyvūnus veikiant visais keturiais faktoriais, gali išsivystyti navikai.)

Komanda savo dėmesį sutelkė į akies dugno, tinklainės ganglijų ląstelių neuronus. Šios ląstelės perduoda informaciją iš šviesai jautrių fotoreceptorių į smegenis ilgomis atšakomis – aksonais – kurie sudaro optinį nervą. Jaunos ir senos ląstelės aiškiai skiriasi: pelių embrionai ar naujagimiai gali regeneruoti pažeistą optinį nervą, tačiau laikui bėgant, toks gebėjimas išnyksta.

Tikrindami, ar jų gydymo metodas gali bent iš dalies tokį atsparumą grąžinti, Sinclairas su kolegomis pincetu sužalojo pelių optinius nervus ir suleido į akis nekenksmingo viruso, pernešančio tris reprogramavimo faktoriaus genus. Ši injekcija dalį tinklainės ganglijų ląstelių apsaugojo nuo žūties, o kai kurias netgi paskatino išsiauginti naujus aksonus, pasiekiančius smegenis, praneša komanda žurnale Nature.

Tyrėjams patikrinus metilinimą — genų ekspresiją reguliuojančių cheminių žymų, vadinamų metilo grupėmis, vietas DNR, — paaiškėjo, kad sužeidimo sukelti pokyčiai primena pokyčius, vykstančius ir senstančių pelių ląstelėse. Tam tikrose genomo vietose gydymas šiuos pokyčius ištaisė. Dar tyrėjai išsiaiškino, kad pridėtų genų teikiama nauda priklauso nuo ląstelės gebėjimo keisti savo metilinimą: pelėms, neturinčioms metilo grupėms pašalinti iš DNR būtino fermento, gydymas jokios naudos nesuteikė.

„Tai išties kažkas ypatingo,” sako Leonard Levin, regos neorologas iš McGill universiteto. Šis eksperimentas rodo, kaip garsūs ir gerai ištirti reprogramavimo faktoriai atstato ląsteles. Bet lieka neatsakyti svarbūs klausimai, pažymi jis: kaip šie faktoriai prideda ar pašalina metiko grupes? Kaip šis procesas padeda tinklainės ganglijų ląstelėms?

Sinclairo komanda savo gydymo būdą išbandė ir su pelėmis, kurioms sukelta būsena, atitinkanti dažniausią žmonių senatvinio aklumo priežastį – glaukomą. Sergant glaukoma, regos nervą dažniausiai pažeidžia slėgio augimas akyje. Sinclairas su kolegomis tokią būseną imitavo, į bandomųjų gyvūnų akis įterpdami mažus rutuliukus, kurie sutrikdė normalų nutekėjimą ir padidino spaudimą akyje, kuris sužalojo tinklainės ganglijų ląsteles.

Patikrinus regos testu, kur pelės, pasukdamos galvą, seka vertikalius brūkšnelius kompiuterio ekrane, paaiškėjo, kad per keturias savaites gyvūnų rega susilpnėjo maždaug 25%. Bet po genetinio gydymo, gyvūnai atgavo maždaug pusę prarastos regos aštrumą — tai pirmoji pelėms po glaukominio pažeidimo atkurtos regos demonstracija.

Visgi regos aštrumas padidėjo nedaug, pažymi Levinas. O ir pelės buvo gydomos santykinai ankstyvoje pažeidimo stadijoje, o ne išsivysčius stipriai silpnaregystei ar visiškam aklumui, kaip nutinka žmonėms, negydant glaukomos daugelį metų. Tad, dar pernelyg anksti teigti, kad toks būdas pagelbėtų didžiąją regos dalį praradusiems žmonėms. Juolab, kad jau yra „labai geras gydymas“, esant pradinėms glaukomos stadijoms, kai kelias regos praradimui užkertamas skiriamais akių lašais ar slėgį akyje mažinančia operacija, priduria Levinas.

Paskutinėje eksperimentų serijoje Sinclairas su kolegomis perprogramavimo faktoriaus genus sušvirkštė į 1 metų amžiaus – žmonių amžiaus mastu tai maždaug atitinka 50 metų – sveikų pelių akis. Tuo metu gyvūnų regos aštrumas buvo ~15% žemesnis nei 5 mėnesių amžiaus tiriamųjų. Po gydymo praėjus keturioms savaitėms, senesnių pelių regos aštrumas buvo panašus, kaip ir jaunesnių. Mokslininkai jų ląstelėse užfiksavo jaunesniems gyvūnams būdingą DNR metilinimą ir genų ekspresiją.

Trijuose eksperimentuose ląstelės reagavo į reprogramavimo faktorius, pakeisdamos savo genų ekspresiją į būdingą jaunesniam amžiui, sako Sinclairas. Tokį elgesį jis vertina kaip užuominą, kad ląstelės savo epigenetinę praeitį išsaugo, nors nėra aišku, kaip tai vyksta. Kompanija Life Biosciences, kurios vienu iš įkūrėjų yra Sinclairas, kuria senatvinių ligų, tarp kurių ir glaukoma, gydymą ir sako dabar planuojantys išbandyti genų terapijos saugumą su didesniais gyvūnais.

Yun teigia, kad senėjimo proceso apgręžimo ar ligų gydymo, atstatant epigenomą, strategija „yra labai sudėtinga“. Ląstelių perprogramavimas į ankstesnę būseną gresia nekontroliuojamu augimu ir vėžiu. Būsimais tyrimai reikėtų patikrinti šių trijų faktorių poveikį kitiems ląstelių tipams ir patvirtinti, kad perprogramuotos ląstelės išlieka jaunos ilgai, sako ji. „Dar daug kelių teks nužingsniuoti.”

Kelly Servick
www.sciencemag.org

doi:10.1126/science.abf9827

Komentarai ()