Pirmadienį Stokholmo Karolinskos universitete oficialiu pranešimu apie Fizologijos ir medicinos premijos 2018 metų laureatus pradėta Nobelio apdovanojimų savaitė. Šiemetiniais garsiausios pasaulyje mokslo premijos, teikiamos jau daugiau nei 110 metų, laureatais tapo Jamesas P. Ellisonas ir Tasuku Honjo, atradę baltymus, kurie trukdo imuninei sistemai kovoti su onkologinėmis ligomis.

Onkologiniai susirgimai kiekvienais metais nusineša milijonus gyvybių – tai yra vienas didžiausių šiuolaikinių iššūkių medicinos mokslinių tyrimų sričiai. Šiemetiniai Nobelio premijos laureatai iš daugelio kitų onkologijos terapijos tyrimuose nusipelniusių mokslininkų išsiskyrė tuo, jog iš esmės sukūrė ketvirtą vėžio terapijos būdą, šalia chirurginės terapijos, radiologinės terapijos ir chemoterapijos – jie atrado, kaip galima būtų išjungti imuninės sistemos stabdžius, kad ši pati kovotų su nepageidaujamu vėžiniu audiniu.

J.P.Allisonas tyrinėjo žinomą baltymą CTLA-4, kuris veikia kaip imuninės sistemos stabdis. Jis nusprendė patikrinti, kas nutiktų šį stabdį išjungus ir paskatinus imuninę sistemą veikti agresyviau bei pulti vėžinius darinius. Vėliau jis šią idėją išvystė iki visiškai naujos priešvėžinės terapijos tipo.

T.Honjo nepriklausomai ir lygiagrečiai atrado imuninių ląstelių baltymą PD1 ir po išsamių jo funkcijos tyrimų išsiaiškino, kad jis taip pat veikia kaip imuninės sistemos stabdis, tačiau jo veikimo mechanizmas yra kitoks nei CTLA-4. Šio baltymo blokavimu pagrįsti vėžio gydymo būdai pasirodė esą itin efektyvūs.

Abu mokslininkai parodė, kad skirtingos imuninę sistemą stabdančių baltymų blokavimo strategijos yra efektyvus priešvėžinės terapijos būdas, taip gerokai pakeisdami visą onkologinę mediciną.

Kaip imuninė sistema gali kovoti su vėžiu?

Vėžys – tai ne viena liga, o šimtai skirtingų ligų, kurių bendras bruožas yra nevaldomas nenormalių ląstelių dalinimasis su polinkiu skverbtis į sveikus audinius bei organus. Priešvėžinių gydymo būdų yra ne ką mažiau nei pačių onkologinių susirgimų tipų, tačiau juos galima suskirstyti į 4 stambias grupes: chirurginius, švitinimo, chemoterapinius ir kitus.

Už kai kurių priešvėžinių terapijų vystymą ankstesniais metais jau buvo teikiamos Nobelio premijos. Pavyzdžiui, 1966 metais Charlesas Brentonas Hugginsas buvo apdovanotas už hormoninės terapijos prieš prostatos vėžį išvystymą, 1988 metais George'as H.Hitchinsas ir Gertrude B.Elion buvo apdovanoti už pažangą chemoterapijos srityje, 1990 metais E.Donnalas Thomasas apdovanotas prestižine premija už tai, kad išvystė kaulų čiulpų persodinimo metodą kovai su leukemija.

Tačiau vis dar esama daug onkologinių susirgimų, kurių gydymas yra sudėtingas, prognozės prastos, o pažanga gydyme būtina.

Dar XIX a. pabaigoje ir XX a. pradžioje mokslininkams kilo idėjų, kad kaip nors aktyvavus imuninę sistemą galima būtų kovoti su vėžinėmis ląstelėmis. Bandyta pacientus užkrėsti įvairiomis bakterinėmis infekcijomis taip siekiant suaktyvinti organizmo gynybines sistemas. Deja, tokios idėjos nepasiteisino – sėkmės tikimybė buvo menka.

Buvo akivaizdu, kad tokių idėjų vystymui reikia daugiau pastangų ir mokslinių tyrimų. Dėl to daugelis mokslininkų ėmėsi fundamentalių tyrimų, išsiaiškino mechanizmus, reguliuojančius imuninės sistemos veikimą bei išsiaiškino, kaip imuninė sistema geba atpažinti vėžines ląsteles. Nepaisant gausėjančio mokslinių žinių bagažo, naujų strategijų, kurios būtų naudingos gydant onkologinius susirgimus, neatsirasdavo.

Imuninės sistemos stabdžiai ir akceleratoriai

Viena iš nuostabiausių mūsų imuninės sistemos savybių yra savotiška „savas-svetimas“ atpažinimo funkcija: imunitetas geba kovoti su ligas sukeliančiomis bakterijomis, virusais ir kitais pavojais. Esminiai šios organizmo ląstelinės gynybos elementai yra T ląstelės, priskiriamos baltųjų kraujo kūnelių grupei. Išaiškėjo, kad T ląstelės turi receptorius, gebančius jungtis prie struktūrų, kurios atpažįstamos kaip „svetimos“, o atsiradus tokiai sąveikai imuninė sistema yra paskatinama imtis gynybinių veiksmų. Tačiau tam, kad būtų organizuojamas pilnavertis imuninis atsakas, buvo reikalingi tam tikri baltymai, atliekantys T ląstelių akceleratoriaus vaidmenį. Šiuos baltymus tyrė daugybė mokslininkų, kurie savo mokslinių darbų metu atrado ir kitokius baltymus – T ląstelių stabdžius, kurie slopina imuninės sistemos atsaką.

Stabdžių ir akceleratorių aktyvumo pusiausvyra yra būtina tam, kad žmogus būtų sveikas: ji užtikrina, kad imuninė sistema pultų tik svetimus mikroorganizmus ir be reikalo nepuldinėtų savo organizmo ląstelių, nesukeltų autoimuninių ligų.

Naujas imuninės terapijos principas

Paskutiniame praėjusio tūkstantmečio dešimtmetyje Jamesas P. Allisonas, dirbęs savo laboratorijoje Kalifornijos universitete Berklyje (JAV) tyrinėjo T ląstelių baltymą CTLA-4. Jis buvo vienas iš kelių mokslininkų, pastebėjusių, kad šis baltymas veikia kaip T ląstelių stabdis. Kitos mokslininkų grupės bandė ieškoti galimybių šiuo baltymu pasinaudoti kaip kovos su autoimuninėmis ligomis priemone. Bet J.P.Allisonas sugalvojo kai ką priešingo. Jis jau buvo sukūręs antikūną, kuris gebėtų jungtis prie CTLA-4 ir blokuoti šio baltymo veikimą ir nusprendė patikrinti, ar tai užblokavus šį baltymą imuninė sistema gebėtų pulti vėžines ląsteles.

Pirmą eksperimentą, kuriuo buvo tikrinama ši idėja, mokslininkas su kolegomis atliko 1994 metais. Rezultatai buvo fantastiški: pelės, sirgusios vėžiu, pasveiko po to, kai joms buvo suleista antikūnų, blokuojančių stabdį ir atrakinančių priešvėžinį T ląstelių potencialą.

Nors farmacijos pramonė tokiu atradimu nesusidomėjo, J.P.Allisonas intensyviai tęsė savo tyrimus ir kūrė žmonėms skirtos priešvėžinės terapijos strategiją. Netrukus kelios mokslininkų grupės pateikė itin perspektyvių rezultatų, o jau 2010 metais svarbūs klinikiniai tyrimai parodė puikius šios strategijos veikimo rezultatus gydant pacientus, sergančius pažengusios stadijos melanoma. Kai kurie pacientai visiškai pasveiko.

PD-1 atradimas ir svarba vėžio gydyme

1992 metais – anksčiau už revoliucinį J.P.Allisono atradimą – Tasuku Honjo pats su kolegomis T ląstelių paviršiuje aptiko baltymą PD-1. Norėdamas išsiaiškinti šio baltymo paskirtį jis daugelį metų vykdė elegantiškus eksperimentus savo laboratorijoje Kioto universitete (Japonija). Jo tyrimų rezultatai parodė, kad PD-1, panašiai kaip ir CTLA-4, yra T ląstelių stabdis, tačiau veikia pagal kitokį mechanizmą.

Eksperimentuojant su gyvūnais išaiškėjo, kad PD-1 taip pat yra perspektyvus taikinys gydant vėžį, todėl imtasi tyrimų siekiant panaudoti šį baltymą gydant ir žmones. Pradėti klinikiniai tyrimai, o 2012 metais didelės svarbos tyrimas parodė akivaizdžią šio baltymo blokavimo naudą gydant įvairių tipų onkologines ligas. Rezultatai buvo dramatiški – pasiekta ilgalaikė remisija ir netgi tikėtinas visiškas išgydymas pacientų, kurių navikai buvo metastazavę – iki šiol buvo manoma, kad toks vėžio išplitimas yra beveik neišgydomas.

Šiandienos ir ateities priešvėžinė imuninė terapija

Po to, kai pirmieji tyrimai parodė CTLA-4 ir PD-1 blokavimo naudą gydant vėžį, skubiai imtasi klinikinio terapijų vystymo. Dabar žinome, kad gydymo būdas, dažnai vadinamas „imuninio kontrolinio punkto terapija“, fundamentaliai pakeitė ligos prognozę tam tikroms onkologinėmis ligomis sergančių pacientų grupėms.

Tiesa, kaip ir taikant kitokius priešvėžinės terapijos būdus, šių baltymų blokavimas gali pasireikšti pavojingais ir netgi gyvybei pavojingais nepageidaujamais poveikiais: suaktyvėjusi imuninė sistema sukelia autoimunines reakcijas, nors dažniausiai medikai sugeba jas suvaldyti. Šiuo metu vykdomi intensyvūs tyrimai siekiant patikslinti baltymų veikimo mechanizmus – tai turėtų padėti didinant terapijos efektyvumą ir mažinant nepageidaujamą poveikį.

Iš šių dviejų skirtingų baltymų blokavimo terapija prieš PD-1 pasirodė efektyvesnė, ji efektyvi prieš keletą plaučių, inkstų vėžio, melanomos, limfomos tipų. Nauji klinikiniai tyrimai rodo, kad kombinuota terapija, kuomet blokuojami abu baltymai, gali būti dar efektyvesnė – bandymai buvo atlikti su pacientais, sirgusiais melanoma.

Taigi, T.Honjo ir J.P.Allisonas įkvėpė daugybę pasaulio mokslininkų derinti įvairias strategijas blokuojant imuninės sistemos stabdžius tikintis, kad mūsų organizmo apsauga dar efektyviau pašalins vėžines ląsteles.

Šiuo metu vyksta daug „imuninio kontrolinio punkto“ tyrimų siekiant gydyti įvairiausius navikų tipus, tiriamos ir kitokių imuninę sistemą blokuojančių baltymų savybės bei galimybės.

Taigi, daugiau nei po šimtmečio bandymų paskatinti imuninę sistemą kovoti su vėžiu mokslininkams pagaliau pavyko – o prie šios sėkmės savo darbais labai smarkiai prisidėjo šių metų Nobelio fiziologijos ir medicinos premijos laureatai.

Komentarai ()